Nama asli Doctor Octopus adalah Otto Octavius merupakan ilmuwan jenius yang menciptakan delapan kaki robot menyerupai octopus atau gurita.
Green Goblin
Green Goblin kembali diperankan Willem Dafoe. Musuh lama Spider-Man ini hadir di film Spider-Man pertama yang dibintangi Tobey Maguire.
Willem Dafoe kembali memerankan karakter tersebut dalam Spider-Man: No Way Home. Green Goblin juga dengan jelas sudah ditampilkan dalam poster teaser Spider-Man: No Way Home.
Sandman
Sandman pertama muncul di Spider-Man 3 yang dibintangi Tobey Maguire pada 2007. Sandman diperankan Thomas Haden Church. Sandman merupakan perampok yang berniat mencari uang untuk mengobati istri dan anaknya, namun malah masuk ke lokasi penelitian dan membuatnya bermutasi menjadi manusia pasir.
Lizard
Selain itu, sosok Lizard juga muncul dalam trailer baru Spider-Man: No Way Home. Lizard merupakan salah satu musuh terkuat Spider-Man. Karakter ini semula adalah seorang ilmuwan cerdas bernama Dr Curt Connor.
Ia berubah menjadi monster usai menyuntikkan dirinya sendiri dengan serum temuannya yang ditujukkan untuk kebutuhan medis di masa depan.